m6米乐官网app登录.基于2008—2021年国家药品抽检的18种中成药
刘静，刘燕，郑笑为，汪祺，聂黎行，何轶，胡晓茹，何风艳，王亚丹，鲁静，戴忠通信作者，马双成通信作者
中成药作为我国特有的中药制剂，品种众多、剂型多样、临床应用范围广泛。随着中药现代化进程的不断推进，中成药产业发展迅速，作为临床直接使用的药品，其质量直接关系到人民用药安全与疗效，因此，对其进行质量控制与评价意义重大。
国家药品抽检是对上市后药品监管的一个重要手段，采用分散抽样、集中检验、探索研究、综合评价的工作模式。自2008年实施以来，国家药品抽检一直对我国药品质量控制、质量评价及监管等起到重要作用。2008—2021年，中国食品药品检定研究院中药民族药检定所中成药室（以下简称中成药室）负责完成了18个中成药品种、共计2149批次样品的国家药品抽检工作。对各品种质量分析报告进行总结与分析，结果表明各品种标准检验合格率高，但探索性研究也发现一些与安全性、有效性和均一性相关的质量问题；与此同时，还对工作成果、创新质量评价模式等关注点进行概括；在此基础上，提出了一些关于中成药国家药品抽检工作的思考与建议，以期为中成药质量的进一步提高提供参考，从而更好地保障人民用药的安全性与有效性。
2008—2021年，中成药室共负责完成六味地黄丸、红花注射液等18个中成药国家药品抽检工作（表1），剂型涉及丸剂、注射剂、散剂、片剂和胶囊剂。其中，六味地黄丸、活血止痛散和西黄丸收载于《国家基本药物目录（2018年版》）。
国家药品抽检样品采取全国地域范围内广泛抽样的模式，以充分保证样品的代表性。18个品种共计抽检2149批次，除牛黄镇惊丸抽样8批外，其余品种抽样批次在几十至几百批，以六味地黄丸抽样批次最多，高达407批。抽样地域分布方面，除牛黄镇惊丸、牛黄清心丸（局方）和跌打活血散抽样不多于10个省、市、自治区、直辖市外，其余15个品种地域覆盖范围均较广泛。各品种抽检基本涉及生产企业、经营单位及医疗使用单位等不同环节，并均以经营单位抽样为主。
2008—2021年，18个中成药品种检验标准涉及《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2005年版、2010年版、2015年版和2020年版、《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》及国家药品监督管理局标准等，共计65项检验标准。冠脉宁制剂（片剂和胶囊剂）涉及检验标准最多，高达16项。标准检验合格率方面，痰热清注射液、活血止痛制剂等9个品种合格率均为100%；六味地黄丸、红花注射液等7个品种合格率均高于95%；2个品种合格率低于90%，牛黄镇惊丸合格率最低，仅62.5%，不合格项目均为薄层鉴别项，涉及3批样品。18个品种不合格项涉及性状、装量、装量差异、质量差异、热源、不溶性微粒、薄层鉴别和含量测定等检验项目（表1）
2008—2021年，除红花注射液和雷公藤多苷片处方为单味药外，其余16个品种均为复方制剂，处方药味涉及3~29味中药，以牛黄清心丸（局方）处方药味最多，高达29种。因此，为更全面地考察药品质量，结合各品种处方特点及市场上相关原料药的潜在质量问题，深入开展了与药品安全性、真实性、有效性和质量均一性相关的一系列研究工作。
随着公众安全用药意识的不断提高，中药安全性问题备受关注。18个中成药品种安全性研究内容主要涉及重金属及有害元素、黄曲霉毒素、农药残留、染色等外源性有害残留及处方饮片本身所含内源性毒性成分。整体研究结果表明，外源性安全性风险以重金属及有害元素相对较高，内源性安全性方面处方饮片除朱砂、雄黄外，其他药材所含内源性毒性成分安全性风险很低。
3.1.1 重金属及有害元素 活血止痛散、牛黄清心丸（局方）和心脑静片等12个品种分别采用电感耦合等离子体-质谱法（ICP-MS）、ICP-原子发射光谱法（ICP-AES）、原子荧光光度法（AFS）、原子吸收分光光度法（AAS）对铅、镉、砷、汞、铜5种重金属及有害元素进行分析。此外，处方中含有朱砂和/或雄黄矿物药的牛黄清心丸（局方）等3个品种还进一步结合高效液相色谱-ICP-MS（HPLC-ICP-MS）等对可溶性砷、汞的含量及其价态进行了深入分析。参照《中国药典》2020年版部分药材中5种重金属及有害元素的限量规定：铅不得过5 mg·kg–1，镉不得过0.3 mg·kg–1，砷不得过2 mg·kg–1，汞不得过0.2 mg·kg–1，铜不得过20 mg·kg–1，检测结果整体不容乐观，各品种均存在个别元素不同比例、不同程度的超标问题，尤以个别批次样品中铅、砷和汞超标严重。处方含朱砂和/或雄黄品种中汞和砷的价态研究显示，可溶性汞中以Hg2+为主，可溶性砷以As3+和As5+为主，但仍存在未知价态形式。鉴于重金属及有害元素对的危害性，特别是对于朱砂、雄黄等矿物药的质量控制仍须持续关注与重视。
3.1.2 黄曲霉毒素 活血止痛散、西黄丸和牛黄清胃丸（局方）等7个品种针对黄曲霉毒素进行检测分析，结果活血止痛散和舒筋定痛片2个品种发现黄曲霉毒素超标的问题，以活血止痛散问题较为严重，两者处方均含有易霉变的土鳖虫。研究结果提示，对存在易霉变问题的土鳖虫等原料药材的质量及存储方式等加强风险防控与监管。
3.1.3 农药残留 牛黄清心丸（局方）、跌打活血散、牛黄镇惊丸、骨刺片和牛黄清胃丸5个品种分别针对20余种有机氯、有机磷或拟除虫菊酯类农药残留进行检测分析，结果除跌打活血散个别批次六氯苯超限外，其余所有抽样均合格，初步表明中成药整体农药残留水平较低。
3.1.4 染色 红花注射液、牛黄消炎片和冠脉宁制剂等11个品种分别针对处方中可能存在染色问题的红花、青黛、血竭等原料药开展了金橙Ⅱ、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、日落黄、苏丹红Ⅰ、苏丹红Ⅳ、金胺O、808猩红、亮蓝、孔雀石绿等共计20余种染料的筛查，方法主要涉及薄层色谱法（TLC）、HPLC和/或液质联用法（HPLC-MSn）。研究结果显示，牛黄消炎片、冠脉宁制剂、三七伤药片和牛黄清心丸（局方）4个品种个别批次分别检出孔雀石绿，苏丹红Ⅰ、苏丹红Ⅳ和808猩红，胭脂红和柠檬黄，金胺O和808猩红。随着连续多年有关检查染色问题补充检验方法的实施，中成药的染色问题明显好转，最终会得到有效遏制。
3.1.5 内源性毒性成分 三七伤药片、骨刺片和雷公藤多苷片3个品种处方中涉及毒性饮片，包括制草乌、雪上一枝蒿、附片、制川乌、马钱子粉和雷公藤。三七伤药片处方中制草乌和雪上一枝蒿含有乌头碱、新乌头碱和次乌头碱等双酯型乌头类生物碱，这类成分具有极强的中枢神经系统毒性，用药剂量与中毒剂量接近，通过采用HPLC测定其含量，结果表明所有样品中双酯型乌头类生物碱总量均低于拟定限度。骨刺片处方中含有附片、制川乌、制草乌和马钱子粉4种毒性饮片，一方面通过采用液质联用法（LC-MS/MS）测定双酯型乌头类生物碱含量，所有样品测定结果均符合拟定限度；另一方面，以士的宁和马钱子碱为指标成分采用HPLC考察马钱子粉药味，测定结果均低于拟定限度要求。雷公藤多苷片是雷公藤去皮根部提取物经柱色谱净化后得到的粉末制成的片剂，其显著特点为活性和毒性并存，安全窗口窄；现行标准以雷公藤甲素为其毒性指标成分，规定每片雷公藤多苷片中雷公藤甲素含量不得超过10 μg，结果所有样品均符合规定。
此外，对于内源性毒性成分安全性还开展了基于体外细胞毒性、斑马鱼模式动物的相关探索与研究。雷公藤多苷片以RAW267.4细胞和HepaRG细胞为模型，从细胞存活率、生化指标及细胞凋亡等方面评价了雷公藤多苷片的毒性，结合抗炎和免疫抑制活性细胞实验结果表明，各企业样品活性和毒性差异较大，但活性和毒性呈现正相关，活性强的样品毒性也强。反之，活性弱的样品毒性也较弱。同时雷公藤多苷片的安全窗口窄，起效剂量、最大无毒剂量和高毒剂量很接近，说明制剂在发挥作用的同时可能会带来不良反应。骨刺片等品种还采用斑马鱼胚胎进行了急性毒性实验研究，结果表明测试样品均主要表现为高质量浓度下的致死作用和低质量浓度下的发育滞后；分析还显示，样品急性毒性与其中士的宁含量呈正相关性，但由于制剂所含成分种类复杂多样，影响斑马鱼胚胎发育的具体成分还有待进一步深入研究。
上述研究结果表明，内源性毒性成分整体安全性风险相对较低，但由于这些成分的特殊性，应继续加强相关质量控制，制订合理限度；同时应进一步对其毒性成分进行深入的体内外毒性相关研究，以更好地保障用药安全性。
3.1.6 其他 鉴于红花注射液、生脉注射液和痰热清注射液3个中药注射剂品种特殊的给药形式，重点对其所含金属离子（钾、钠和钙）、渗透压、大分子、吐温-80、异常毒性、溶血与凝集、过敏反应等安全性相关因素进行考察。结果发现，红花注射液部分样品钾离子含量较高；生脉注射液部分样品吐温80超量使用，个别企业产品渗透压值偏高。
活血止痛散、冠脉宁制剂和牛黄清胃丸等7个品种处方中含有冰片，由于冰片在合成或储存过程中均可产生樟脑，樟脑具有一定毒性，《中国药典》2010年版、2015年版和2020年版中规定冰片中含樟脑不得超过0.50％。上述制剂均采用气相色谱法对樟脑进行检查，结果部分冠脉宁制剂样品、活血止痛制剂和牛黄清胃丸样品中存在樟脑超限的问题。
活血止痛散、牛黄消炎片和跌打活血散等7个品种采用光释光法开展了辐照残留考察，结果各品种均存在部分批次高剂量辐照的问题。
活血止痛制剂与雷公藤多苷片还分别对塑化剂和残留溶剂进行考察，活血止痛制剂个别批次样品囊壳中检出少量邻苯二甲酸二丁酯（DBP），但含量远低于限度。雷公藤多苷片个别批次检出乙醇、三氯甲烷超标的问题。
随着国家药品监督管理部门监管力度的不断加大，当前市场上直接采用伪品替代正品使用的情况已得到有效遏制，但受经济利益驱使或同属近缘种外观性状难以甄别导致掺伪掺杂的现象还时有发生。2008—2021年18个品种中涉及真实性考察的处方饮片主要有大黄、乳香、牛黄、骨碎补、三七、薄荷、铁丝威灵仙、关黄柏等。
牛黄消炎片和牛黄清胃丸等4个品种处方中含有大黄，鉴于市场上商品大黄中存在以伪品大黄掺伪的问题，研究利用其与正品大黄特征性成分的差异，以土大黄苷为指标，研究并建立了相应的土大黄苷检测方法，包括TLC、HPLC检查方法及LC-MS/MS 验证方法。结果牛黄消炎片和跌打活血散均有部分样品检出土大黄苷，牛黄清胃丸、舒筋定痛片样品均未检出土大黄苷。
乳香、没药和血竭等树脂类药材为进口药材，价格较贵。市场调查发现，乳香中常有用松香掺伪的现象，而松香主要含有松香酸，会对产生一定的不良反应。因此，以松香酸为松香掺伪问题的检查指标，采用TLC、HPLC检查，并采用LC-MS联用方法进行验证，国家食品药品监督管理局已批复了中国食品药品检定研究院提出的乳香补充检验方法和检验项目（批准件编号：2011005）。活血止痛散、西黄丸、冠脉宁制剂、舒筋定痛片均有部分样品中检出松香酸成分。
牛黄（天然牛黄）为牛科动物牛的胆结石，产量较低、药源稀缺，属名贵药材。为缓解天然牛黄紧缺的问题，保证临床用药，自20世纪60年代起，我国陆续研制出人工牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄，作为天然牛黄的代用品。国家食品药品监督管理局在“关于牛黄及其代用品使用问题的通知”（国食药监注【2004】21号）中，对牛黄的使用进行了严格规定：“对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重症用药品和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使。