m6米乐官网app登录.武大沈晓团队实现碳自由基中间体的可控转化

　　偕二氟烯烃和三氟甲基烷烃化合物在生物活性分子中都广泛存在。α-CF3-烯烃的可见光催化烷基化反应为合成这些有价值的含氟化合物提供了一条新的途径。但在还原猝灭引发的光氧化还原反应条件下，α-CF3碳自由基容易被还原为碳负离子，因此通常生成偕二氟烯烃而不是三氟甲基烷烃。最近，武汉大学沈晓教授团队采用“催化剂还原能力控制自由基活性中间体转化”的策略，实现了碳自由基中间体的可控转化，高化学选择性分别得到偕二氟烯烃和三氟甲基烷烃产物（图1）。该反应的关键在于生成的α-CF3自由基在高还原能力催化剂的作用下被还原成负离子经历β-氟消除生成偕二氟烯烃；低还原能力的光催化剂难以将自由基还原成负离子，从而经历氢原子转移生成三氟甲基烷烃。

　　作者在“催化剂还原能力控制自由基活性中间体转化”的指导思想下筛选了各光催化剂。最终发现利用[Ir(dF(CF3)ppy)2 (dtbbpy)]PF6为光催化剂，能够高效生成85%产率的偕二氟烯烃产物，利用Eosin Y为光催化剂，能得到84%的三氟甲基烷基产物。

　　作者在以[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6为催化剂的条件下对α-CF3-烯烃以及α-硅基醇的底物官能团进行扩展，探讨偕二氟烯烃合成的底物普适性。他们发现芳基和烷基α-CF3-烯烃都能够兼容，并且对于直链的α-硅基醇也有着非常好的效果。对于生物活性分子熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的衍生物都有着较好的收率。值得一提的是，该反应可以兼容烷基醇和苯酚。

　　随后，作者利用Eosin Y作为催化剂，考察了三氟甲基烷烃生成反应的底物普适性。他们发现富电子的α-CF3-苯乙烯类底物有着非常好的反应效率和化学选择性。但是对于缺电子基取代的底物反应选择性不好，有大量的偕二氟烯烃生成。作者经过条件筛选后发现加入六氟异丙醇后，生成三氟甲基烷烃的选择性大幅提高。在该条件下，含Cl, Br, COOMe, CHO, SOOMe, COMe, OH取代基的α-CF3-苯乙烯类底物都选择性的生成三氟甲基烷烃产物。

　　作者对反应的机理进行了初步研究。他们发现羟基被甲基保护后，反应不发生，说明反应是从羟基启动的。加入TEMPO后反应被完全抑制说明该反应可能经历自由基过程。紧接着作者探索了三氟甲基烷烃形成反应中H的来源：将溶剂换成CD2Cl2后没有氘代产物生成，说明H源不是溶剂。进一步的研究发现，使用CF3CD2OH作为添加剂时没有氘代产物生成，而使用CF3CH2OD作为添加剂时，有47%的氘代产物生成，说明OH促进了反应氢原子转移的过程。由于在[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6的催化下单一生成二氟烯烃，作者推断反应生成了碳负离子，但是向该反应体系中加入HFIP并没有发现三氟甲基烷基化合物的生成。因此，作者推测HFIP在Eosin Y体系中促进的是氢化过程而不是质子化过程。接下来作者进行了荧光淬灭实验，证实α-硅基醇与collidine可以淬灭激发态[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6或Eosin Y。开关灯实验与量子产率实验支持该两个反应都不含自由基链式反应过程。

　　基于以上实验结果，作者提出了可能的反应机理。首先α-硅基醇与collidine的结合物在激发态光催化剂的氧化下经过PCET（质子耦合电子转移）过程生成烷氧自由基I。紧接着经历自由基1,2-硅转移后生成烷基自由基II，该自由基对α-CF3-烯烃进行加成后生成α-CF3自由基III。还原能力强的[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6将III还原成α-CF3负离子IV，进而发生β-氟消除生成偕二氟烯烃产物。在Eosin Y催化体系中，激发态的Eosin Y被还原成Eosin Y负离子后被collidine-H质子化后生成Eosin Y-H，该活性中间体与III发生氢原子转移过程生成三氟甲基烷烃产物。由于基态的Eosin Y还原能力弱，因此不容易将自由基中间体III还原为碳负离子IV，因此避免了β-氟消除。但是对于含有吸电子基的α-CF3-苯乙烯类底物，中间体III的氧化能力增强，从而有更多的倾向性被还原为碳负离子，进而得到二氟烯烃产物。对于这些类型底物，作者推测HFIP的加入可能提高了Eosin Y-H的浓度，从而促进了氢原子转移过程，因此提高了生成三氟甲基烷烃的选择性。

　　作者也对合成的偕二氟烯烃与三氟甲基烷基产物下游转化研究。在叔丁醇钾作用下生成的烷氧基负离子发生分子内的加成消除生成螺环的单氟烯烃产物。同时偕二氟烯烃也能也能接收萘硫酚与咪唑分子间的加成消除反应生成单氟烯烃产物。对于三氟甲基烷基产物，作者实现了Rh催化的开环质子化过程和Pd催化开环C-C键交叉偶联反应。

　　综上所述，本文开发了一种α-CF3-烯烃的化学发散自由基转化方法，通过还原猝灭引发的光催化策略合成了偕-二氟烯烃和三氟甲基烷烃。反应的化学选择性源于对催化剂的明智选择，而不是底物结构的改变。同时，作者发现对于更具挑战性的贫电子底物，ɑ-C-H键不参与HAT步骤，而HFIP中的OH基团可以促进HAT过程。由于底物范围广，化学选择性高，该方法提供了一种通用的模块化平台技术来获得各种偕-二氟烯和三氟甲基烷烃。这种化学方法在制备其他有价值的含氟化合物方面具有很大的应用价值。本工作所揭示的新的选择性控制模式将为烯烃的化学发散自由基官能化奠定基础。

　　相关工作发表在Chem Catalysis (DOI: 10.1016/j.checat.2022.03.021)，该论文通讯作者为武汉大学高等研究院沈晓教授，第一作者为博士后张云霄。课题组网址。该课题组欢迎各位对有机化学充满热爱的年轻人来了解并加入进来。

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